Публікації

Для України ця система є відносно новою, однак у Європейському Союзі фармаконагляд уже багато років є невід'ємною частиною регулювання ветеринарних лікарських засобів. Чинна європейська модель базується, зокрема, на Регламенті (ЄС) 2019/6 про ветеринарні лікарські засоби та правилах належної практики фармаконагляду, встановлених Implementing Regulation (EU) 2021/1281. 

Тому на початку формування практики фармаконагляду в Україні важливо розуміти, як ця система працює в Європейському Союзі, яку роль у ній відіграють виробники та власники реєстраційних посвідчень, що очікується від ветеринарних лікарів і як окреме повідомлення про небажану подію може зрештою вплинути на умови застосування ветеринарного препарату в ЄС.

Що таке фармаконагляд?

Безпека ветеринарного лікарського засобу не закінчується в момент його державної реєстрації та виходу на ринок. Навіть після проведення необхідних досліджень неможливо заздалегідь виявити абсолютно всі можливі реакції, які можуть виникнути при застосуванні препарату в реальних умовах – у різних видів і порід тварин, при супутніх захворюваннях, одночасному використанні інших препаратів або застосуванні у великих популяціях.

Саме для цього існує ветеринарний фармаконагляд – система постійного збору, аналізу та оцінки інформації про безпеку й ефективність ветеринарних лікарських засобів після їх виходу на ринок.

У Європейському Союзі поняття фармаконагляду значно ширше, ніж просто облік побічних реакцій. До системи потрапляє інформація про небажані явища у тварин, недостатню ефективність препарату, реакції у людей, які контактували з ветеринарним препаратом, можливий вплив на довкілля, проблеми із залишками діючих речовин у продуктах тваринного походження та підозри на передачу інфекційного агента через препарат. 

Простими словами, фармаконагляд має постійно відповідати на два основні питання: чи залишається препарат безпечним та ефективним у реальних умовах застосування і чи не з'явилася після його виходу на ринок нова інформація, яка потребує реагування?

Фармаконагляд — це спільна система

Ефективний фармаконагляд неможливо побудувати силами лише державного регулятора або фармацевтичної компанії. Він працює як ланцюг, у якому кожен учасник має свою роль.

Ветеринарний лікар безпосередньо бачить тварину та результат застосування препарату. Виробник або власник реєстраційного посвідчення збирає інформацію з різних джерел та аналізує її в масштабі окремого препарату. Державний компетентний орган, своєю чергою, отримує інформацію від різних компаній і спеціалістів та може оцінити ситуацію на рівні всього ринку.

Тому навіть одне повідомлення ветеринарного лікаря може стати частиною значно більшої картини.

Наприклад, один лікар повідомив про незвичну реакцію після застосування препарату. Сам по собі цей випадок ще не означає, що препарат спричинив реакцію. Але якщо подібні повідомлення надходять від різних ветеринарних лікарів, регіонів або країн, система фармаконагляду може виявити сигнал, який потребує додаткового аналізу.

У законодавстві ЄС сигнал розглядається як інформація з одного або декількох джерел, яка вказує на потенційно новий причинний зв'язок або новий аспект уже відомого зв'язку між застосуванням препарату та небажаною подією і потребує подальшого дослідження. 

Яка роль виробників ветеринарних препаратів?

Основна відповідальність за постійний моніторинг конкретного ветеринарного лікарського засобу покладається на власника його реєстраційного посвідчення.

У Європейському Союзі власник реєстраційного посвідчення повинен створити та підтримувати систему фармаконагляду, яка дозволяє збирати, систематизувати та оцінювати інформацію про підозрювані небажані явища, пов'язані з його препаратами.

Ця система включає систему управління якістю, управління ризиками, постійний моніторинг співвідношення користі та ризику, управління сигналами та процедури комунікації з регуляторними органами й іншими заінтересованими сторонами. 

Це означає, що робота компанії не завершується після отримання реєстрації.

Система фармаконагляду повинна дозволяти компанії отримувати інформацію про випадки, що виникають у практиці, аналізувати її, порівнювати з іншими повідомленнями та визначати, чи не формується новий сигнал.

У ЄС власник реєстраційного посвідчення також повинен мати кваліфіковану особу, відповідальну за фармаконагляд, а сама система детально описується у Pharmacovigilance System Master File – PSMF, тобто майстер-файлі системи фармаконагляду. 

Таким чином, фармаконагляд для фармацевтичної компанії – це не разова звітність перед державою, а постійний процес контролю препарату протягом усього періоду його перебування на ринку.

Яка роль ветеринарного лікаря?

Якщо фармацевтична компанія створює систему фармаконагляду, то ветеринарний лікар є одним із головних джерел інформації для цієї системи.

Саме ветеринарний лікар найчастіше першим бачить ситуацію, коли після застосування препарату:

- виникла незвична або небажана реакція;
- препарат не продемонстрував очікуваної ефективності;
- реакція виявилася серйознішою або відмінною від очікуваної;
- виникла небажана подія при застосуванні препарату поза затвердженими умовами;
- небажана реакція виникла у людини, яка контактувала з препаратом;
- виникли інші обставини, які можуть свідчити про проблему з безпекою чи ефективністю препарату.

При цьому ветеринарному лікарю не потрібно доводити, що саме препарат став причиною небажаної реакції.

Для фармаконагляду важлива вже сама обґрунтована підозра. Подальша оцінка причинно-наслідкового зв'язку є завданням системи фармаконагляду, власника реєстраційного посвідчення та, за необхідності, компетентного органу.

Чому повідомлення ветеринарних лікарів настільки важливі?

Клінічні дослідження проводяться на обмеженій кількості тварин і за визначених умов. Після виходу препарату на ринок масштаби його використання можуть становити вже десятки або сотні тисяч тварин.

Саме тоді можуть проявитися рідкісні реакції або закономірності, які неможливо було виявити під час реєстраційних досліджень.

Тому повідомлення про підозрювану побічну реакцію – це не повідомлення про «поганий препарат» і не автоматичне підтвердження проблеми з його якістю.

Це дані.

А завдання фармаконагляду – зібрати достатню кількість таких даних, проаналізувати їх і зрозуміти, чи є за окремими випадками системна закономірність.

Що саме потрібно повідомляти? Кілька практичних прикладів

Фармаконагляд значно ширший, ніж повідомлення про класичну побічну реакцію на лікарський засіб.

Розглянемо декілька умовних ситуацій.

Приклад 1. Небажана реакція після застосування препарату

Ветеринарний лікар призначив собаці ветеринарний лікарський засіб відповідно до інструкції. Через декілька годин після його застосування у тварини виникли симптоми, які лікар вважає потенційно пов'язаними з препаратом.

Навіть якщо ветеринар не може довести цей причинний зв'язок, такий випадок важливий для системи фармаконагляду.

Приклад 2. Вакцина не забезпечила очікуваного захисту

На птахофабриці провели вакцинацію поголів'я відповідно до рекомендованої схеми, однак згодом виник спалах захворювання, від якого мала захищати вакцина.

Це не означає автоматично, що вакцина була неякісною.

Причиною можуть бути умови зберігання, транспортування, схема вакцинації, стан тварин, особливості циркулюючого збудника або інші фактори.

Однак підозра на недостатню ефективність препарату також є інформацією фармаконагляду. 

Приклад 3. Небажана реакція у людини

Під час введення ветеринарного препарату лікар або працівник ферми випадково контактував із препаратом – наприклад, препарат потрапив на шкіру, в очі або відбулося випадкове самоін'єктування.

Після цього у людини виникла небажана реакція.

Такі випадки також охоплюються системою ветеринарного фармаконагляду ЄС. 

Приклад 4. Застосування препарату поза затвердженими умовами

Ветеринарний лікар застосував препарат у ситуації, яка відрізняється від затверджених умов його реєстрації – наприклад, для іншого виду тварин або в іншому дозуванні – і після цього виникла небажана подія.

Такий випадок також може бути важливим для фармаконагляду.

Приклад 5. Проблема із залишками препарату

Після застосування ветеринарного лікарського засобу у продуктивних тварин виявлено перевищення встановленого рівня залишків фармакологічно активної речовини у продуктах тваринного походження, хоча встановлений період очікування був дотриманий.

Європейське законодавство прямо відносить такі випадки до інформації, яку охоплює система фармаконагляду. 

Приклад 6. Потенційний вплив на довкілля

Після використання ветеринарного лікарського засобу виникла підозра щодо негативного впливу його застосування на навколишнє середовище.

Такі екологічні інциденти також входять до сфери ветеринарного фармаконагляду ЄС. 

Приклад 7. Підозра на передачу інфекційного агента

Якщо виникає підозра, що через ветеринарний лікарський засіб міг передаватися інфекційний агент, така інформація також підлягає збору та оцінці у системі фармаконагляду. 

Важливий принцип у всіх цих ситуаціях однаковий: ветеринарний лікар повідомляє про підозру, а не встановлює остаточний причинно-наслідковий зв'язок.

Як працює система ветеринарного фармаконагляду в Європейському Союзі?

Сучасна система ветеринарного фармаконагляду ЄС значною мірою сформована Регламентом (ЄС) 2019/6 про ветеринарні лікарські засоби, який застосовується з 28 січня 2022 року.

Детальні правила належної практики фармаконагляду встановлені, зокрема, Implementing Regulation (EU) 2021/1281. 

Якщо максимально спростити систему, вона виглядає так: ветеринар / власник тварини → повідомлення → компанія або компетентний орган → європейська база даних → аналіз → сигнал → оцінка ризику → за необхідності регуляторне рішення.

1. Виникає підозра на небажану подію

Початком процесу дуже часто є звичайне спостереження ветеринарного лікаря.

Лікар бачить певну подію після застосування ветеринарного препарату і вважає, що між препаратом та подією може існувати зв'язок.

Для подання повідомлення не потрібно спочатку проводити повне розслідування або доводити причинно-наслідковий зв'язок.

2. Інформація потрапляє до системи фармаконагляду

Повідомлення можуть надходити до власника реєстраційного посвідчення або компетентного органу.

Далі відповідні дані реєструються у Union Pharmacovigilance Database — європейській базі даних фармаконагляду, створеній EMA у співпраці з державами-членами.

Європейська база забезпечує обмін даними між державами-членами, EMA, Європейською Комісією та власниками реєстраційних посвідчень і дозволяє використовувати накопичену інформацію для оцінки ризиків. 

Власники реєстраційних посвідчень повинні реєструвати отримані повідомлення про небажані явища у базі протягом встановленого строку – як правило, не пізніше 30 днів після отримання інформації. 

У результаті окремі повідомлення з різних країн не залишаються ізольованими.

Їх можна аналізувати разом і виявляти закономірності, які можуть бути непомітними на рівні одного лікаря, однієї компанії або навіть однієї країни.

3. Компанія постійно аналізує інформацію про свої препарати

Роль власника реєстраційного посвідчення не обмежується внесенням окремих повідомлень до бази.

Компанія повинна постійно моніторити співвідношення користі та ризику своїх препаратів з урахуванням усієї доступної інформації – повідомлень ветеринарів та інших спеціалістів, даних компетентних органів, інформації в Union Pharmacovigilance Database, наукової літератури та інших джерел. 

Це принципово важливо.

Фармаконагляд у сучасній європейській моделі – це не просто накопичення повідомлень. Компанія повинна активно аналізувати дані та шукати в них закономірності.

4. Система шукає сигнали

Припустимо, один ветеринар повідомив про певну незвичну реакцію.

Це окремий випадок.

Потім схоже повідомлення надійшло з іншої країни.

Згодом з'явилися ще декілька схожих випадків.

На цьому етапі може виникнути signal – сигнал, тобто інформація, яка вказує на можливий новий ризик або нову характеристику вже відомого ризику.

Однак сигнал ще не означає, що причинно-наслідковий зв'язок доведено.

Саме тому запускається процес signal management – управління сигналом.

Відповідно до європейських правил він включає щонайменше такі етапи:

виявлення → пріоритизація → валідація → оцінка → документування результату. 

Виявлення сигналу

Аналізуються повідомлення та інші доступні дані, щоб знайти потенційно нову проблему.

Пріоритизація

Визначається, наскільки потенційно серйозним може бути сигнал та наскільки швидко він потребує оцінки.

Валідація

Перевіряється, чи є достатньо інформації, щоб вважати сигнал таким, що справді потребує подальшого аналізу.

Оцінка

Аналізується можливий причинно-наслідковий зв'язок і потенційний вплив нової інформації на співвідношення користі та ризику препарату.

Рішення

За результатами аналізу сигнал може бути спростований, залишений під подальшим моніторингом або визнаний новим ризиком, який потребує відповідних дій.

5. Аналіз сигналів є регулярним обов'язком компанії

Правила ЄС передбачають, що власники реєстраційних посвідчень повинні проводити щонайменше один аналіз для виявлення сигналів на рік для кожної відповідної діючої речовини або препарату в Union Pharmacovigilance Database.

Моніторинг має здійснюватися із застосуванням ризик-орієнтованого підходу: частота та масштаб аналізу залежать, зокрема, від типу препарату, тривалості його перебування на ринку, стабільності профілю безпеки та наявних чи потенційних ризиків. 

Крім того, власник реєстраційного посвідчення щорічно фіксує висновок щодо співвідношення користі та ризику препарату та підтверджує проведення signal management. 

6. Що відбувається, якщо виявлено новий ризик?

Завдання фармаконагляду не полягає в тому, щоб автоматично забороняти препарат після появи небажаної реакції.

Основне питання інше: чи змінилося співвідношення користі та ризику препарату?

Якщо у процесі управління сигналом власник реєстраційного посвідчення встановлює новий ризик або зміну співвідношення користі та ризику препарату, він повинен повідомити про це компетентний орган або EMA без затримки та не пізніше ніж протягом 30 днів, а також вжити необхідних заходів. 

Залежно від характеру ризику результатом можуть бути:

- оновлення інформації про препарат;
- додавання нових попереджень;
- уточнення протипоказань;
- зміна рекомендацій щодо застосування;
- додаткові заходи мінімізації ризику;
- додатковий моніторинг або дослідження;
- зміни до умов реєстрації.

У виняткових випадках, коли співвідношення користі та ризику стає несприятливим, регулятор може застосовувати й більш суттєві заходи.

7. Хто відповідає за систему на рівні ЄС?

Фармаконагляд у Європейському Союзі – це система спільної відповідальності.

Ветеринарні лікарі та інші спеціалісти бачать результати застосування препаратів у реальних умовах і є важливим джерелом інформації про можливі небажані явища.

Власники реєстраційних посвідчень створюють системи фармаконагляду, збирають та аналізують інформацію, здійснюють signal management і постійно оцінюють співвідношення користі та ризику своїх препаратів.

Національні компетентні органи держав-членів ЄС здійснюють нагляд, аналізують інформацію та беруть участь у прийнятті регуляторних рішень.

Європейське агентство з лікарських засобів – EMA забезпечує функціонування загальноєвропейської інфраструктури фармаконагляду та координує відповідну діяльність на рівні ЄС.

Таким чином, європейську систему можна представити як постійний цикл:

застосування препарату → спостереження → повідомлення → накопичення даних → аналіз → виявлення сигналу → оцінка ризику → регуляторне рішення → більш безпечне застосування препарату.

І після цього цикл починається знову.

Саме тому повідомлення одного ветеринарного лікаря, яке на перший погляд може здаватися лише окремим клінічним випадком, потенційно може стати частиною значно більшої системи оцінки безпеки ветеринарного препарату на рівні всього Європейського Союзу.

Що це означає для України?

Запровадження системи ветеринарного фармакологічного нагляду відповідно до Закону України «Про ветеринарну медицину та благополуччя тварин» є важливим елементом наближення українського регулювання ветеринарних лікарських засобів до європейської моделі.

Однак створення системи — це не лише прийняття нормативних вимог.

Її ефективність значною мірою залежатиме від того, наскільки зрозумілою вона буде для ветеринарних лікарів, наскільки зручно буде повідомляти про підозрювані небажані явища, як працюватиме обмін інформацією між компаніями та державою і чи дозволятиме українська модель у майбутньому ефективно взаємодіяти з системою фармаконагляду ЄС.

У наступному матеріалі ми детальніше розглянемо, як система фармаконагляду побудована в Україні, які обов'язки встановлені для ветеринарних лікарів та власників реєстраційних посвідчень і наскільки українські правила сьогодні відповідають європейській моделі.